Phan Huy Chú là con của Phan Huy Ích, một nhà nho có tiếng đậu tiến sĩ đời nhà Hậu Lê và từng làm quan cho nhà Tây Sơn. Mẹ ông là Ngô Thị Thực, con gái của Ngô Thì Sĩ, em gái của Ngô Thì Nhậm, bà mất khi ông 10 tuổi. Phan Huy Chú có tên là Hạo, sau vì kiêng quốc húy của nhà Nguyễn mới đổi là Chú, tự Lâm Khanh, hiệu Mai Phong.[3]

Ông sinh ra và lớn lên ở thôn Thụy Khuê, thuộc huyện Yên Sơn, phủ Quốc Oai (trước thuộc tỉnh Sơn Tây, sau thuộc Hà Tây; và nay là thôn Thuỵ Khuê, xã Sài Sơn, huyện Quốc Oai, thành phố Hà Nội) [4].

Ông xuất thân trong gia đình có truyền thống khoa bảng, là con trai thứ ba của Lễ bộ Thượng thư, tiến sĩ Phan Huy Ích. Ông nội là tiến sĩ Phan Huy Cận, ông ngoại là Ngô Thì Sĩ, cha là Phan Huy Ích, bố vợ là Nguyễn Thế Lịch, bác là Ngô Thì Nhậm, chú là Phan Huy Ôn, anh là Phan Huy Thực…

Quê gốc của ông là thôn Chi Bông, xã Thu Hoạch (đầu thời Nguyễn thuộc huyện Thiên Lộc, phủ Đức Quan, trấn Nghệ An; nay thuộc xã Thạch Châu, huyện Lộc Hà, tỉnh Hà Tĩnh). Năm 1787, một người trong dòng họ Phan Huy (và là ông nội của Phan Huy Chú) là Phan Huy Cận (sau đổi tên là Áng), làm quan lớn dưới triều Lê-Trịnh, sau khi từ giã chốn quan trường đã đến ở làng Thụy Khuê, và trở thành "ông tổ đầu tiên của chi phái Phan Huy" ở đây[5].

Phan Huy Chú, được cha mẹ nuôi dạy chu đáo, lại từng được Ngô Thì Nhậm (cậu ruột) rèn dạy từ lúc 6 tuổi [6]; nổi tiếng hay chữ ở miền phủ Quốc tỉnh Sơn, nhưng cả hai lần thi Hương (Đinh Mão, 1807; và Kỷ Mão, 1819), ông chỉ đỗ Tú tài (nên tục gọi ông là "Kép Thầy", vì ở làng Thầy và đỗ hai lần). Kể từ đó, ông thôi việc thi cử, chỉ chuyên tâm vào việc nghiên cứu và trước tác [2].

Tác động của dòng dõi tài danh, hiếu học và những quan hệ trí tuệ đã ảnh hưởng rất lớn đến tinh thần, tính cách của Phan Huy Chú. Phan Huy Chú là một nhà bác học, danh nhân văn hoá Việt Nam, với tài danh lỗi lạc về bách khoa thư.